重生之玩遍女明星目录,庙中求子被僧人C燕氏,辣文小寡妇,性奴大乳清纯校花调教记

    <th id="fhghq"></th>

      1. 藥物分析

        藥靶篩選
        留言咨詢
        與最新消息保存同步
        /
        /
        /
        Car-T與單抗藥靶特異性鑒定—IND申請
        1/1
        瀏覽量:
        1000

        Car-T與單抗藥靶特異性鑒定—IND申請

        ?單抗藥物等大分子藥物主要針對細胞膜蛋白,如PD-L1、PD-1和?CTLA-4等免疫檢查點設計,傳統的檢測手段,如免疫組化、流式等技術,要么分辨率不夠,要么通量太小。普通的蛋白純化技術很難表達純化,并維持正確構象。
        零售價
        0.0
        市場價
        0.0
        瀏覽量:
        1000
        產品編號
        數量
        -
        +
        庫存:
        0
        1
        產品描述

               眾所周知,單克隆抗體藥物和CAR-T/CAR-NK治療已經成為生物醫藥研發領域的新寵,然而,伴隨而來的即是全球醫藥研發企業之間激烈的競爭。據國際抗體協會的數據統計截止到今年2月份,美國的在研單抗藥物數量達到了760多個,其中上市的有94個單抗藥物,并且有17個單抗藥物處在審批階段。中國在研單抗藥物數量超過350個,其中國內上市的有28個,而根據國家藥品監督管理局的數據統計,目前國產單抗藥物只有13種??梢妵H單抗藥物的研發競爭態勢異常激烈,加快單抗藥物研發進程對于我國在該領域建立戰略性優勢具有重大意義。

         
         
         
         

           

         |   單抗藥物研發現狀     

               在藥物研發進程中,藥物的脫靶效應如果未在研發早期發現并解決,不僅會影響藥物的長期市場推廣,對藥物的臨床施用也會帶來巨大隱患。David Cook等專家對AstraZeneca公司在2005-2010年期間在研的142種小分子藥物進行了追蹤研究,發現62%的藥物由于脫靶被暫停研發3。作為靶向藥物的代表,無論單抗藥物還是CAR-T/CAR-NT中CAR的設計,均是強調靶點唯一性和針對性的,一旦發生脫靶,不僅會降低療效,還會帶來未知的副作用隱患。美國Integral Molecular公司通過膜蛋白質組芯片技術(Membrane Proteome Array,MPA),對美國市場上在研的一大批單抗藥物做了靶點特異性鑒定,發現23%的抗體都具有靶點多特異性(圖1),說明抗體藥物非特異性已經不是個例。

         

        圖1 在研藥物脫靶情況分析

               在Integral Molecular公司鑒定的這些抗體中,既有在臨床II期實驗比較順利,并被大型藥企高額收購的單抗;也有因為致死性副作用被叫停退出臨床研究的單抗。通過MPA膜蛋白芯片技術的檢測,均發現了這些抗體的多特異性問題(圖2)。如果有好的技術手段能夠在研究階段就確定單抗藥物是否具有多特異性的問題,那么無論對于藥物研發團隊還是對于收購藥物的公司來說,都將避免巨大的資源浪費和公司市值的動蕩。同時,對于病人來說,也減少了面對“生與死”的風險。

        圖2 單抗藥物脫靶鑒定經典案例

        |   單抗藥物特異性鑒定策略

               單抗藥物等大分子藥物主要針對細胞膜蛋白,如PD-L1、PD-1和 CTLA-4等免疫檢查點設計,傳統的檢測手段,如免疫組化、流式等技術,要么分辨率不夠,要么通量太小。普通的蛋白純化技術很難表達純化,并維持正確構象。Integral Molecular公司現任CEO Ben Doranz博士等6名資深專家創造性地開發了將5300余種膜蛋白(涵蓋了人類94%的膜蛋白,包含所有的蛋白質類別,例如單次跨膜、多次跨膜和GPI錨定蛋白)表達于384孔板培養的活細胞表面的技術,即膜蛋白質組芯片(Membrane Proteome Array,MPA)技術。而將膜蛋白表達于細胞膜的表面,由于擁有磷脂雙分子層的立體支撐,膜蛋白就能夠保持正確的空間構象(圖3),進而能夠完成一系列基于膜蛋白的科學研究。而這些膜蛋白正是大分子抗體藥物的主要作用靶點,或毒副作用的靶點。

               

               圖3 MPA膜蛋白質組芯片示意圖

               由于MPA膜蛋白質組芯片技術完美解決了膜蛋白篩選和鑒定的諸多難題,一經推出,便在抗體研究領域引發了強烈反響,迅速成為單抗藥物靶點特異性鑒定的金標準技術,受到國內外IND評審專家的一致推薦。截止目前,Integral Molecular公司先后已經為超過400家醫藥企業和科研院所,推進過2000+單抗藥物研究項目。在Nature、Cell、Science等頂級期刊發表的文獻已經超過250篇(圖4)。

         

         圖3 MPA膜蛋白質組芯片應用現狀

        |   單抗藥物特異性鑒定策略

               MPA的實驗過程是將總量不超過500ug的抗體藥物逐孔加入384孔板中,通過流式細胞儀技術鑒定抗體藥物是否與細胞膜上的膜蛋白產生結合,并對陽性結果通過量化滴定實驗進行驗證,以確保實驗結果的準確性。MPA膜蛋白質組芯片實驗流程非常嚴謹,需分三個階段逐步開展:

              第一階段,客戶需提供單抗藥物的目標靶點,實驗平臺會根據經驗將抗體分為4個濃度與表達有膜蛋白的細胞進行孵育,利用高通量免疫熒光流式檢測抗體與目標蛋白的結合情況,以篩選第二階段正式實驗最佳上樣濃度,并確定陰性對照的假陽性率。第二階段,將抗體采用第一階段選定的最佳濃度與384孔板中的細胞進行孵育,利用高通量免疫熒光流式檢測抗體與哪些孔中的細胞產生結合信號,通過獨特的交叉孔排列組合驗證的方式進行假陽性結合信號的排除,獲取陽性結合蛋白列表。第三階段,對細胞膜蛋白芯片篩選出的結合蛋白,采用一對一驗證的方式再次確認陽性結合。驗證通過標準:被驗證的靶點與抗體結合能夠呈現濃度梯度關系,并且最高的兩個濃度的MFI熒光值 至少超過背景的 2 倍以上。以上嚴密的實驗設計結合豐富的實驗對照,既達到了獲得高檢測靈敏度的要求,又排除了假陽性結果的干擾。

         

        |   服務資質     

               華盈生物作為 Integral Molecular 公司 MPA膜蛋白組芯片技術在中國大陸認證服務商,長期致力推廣該技術在新興免疫治療藥物研發階段的廣泛應用。截止目前,華盈生物已經為多家中國大陸單抗藥物研發企業研發產品通過IND申報提供了關鍵質控數據。相信隨著MPA細胞膜蛋白組芯片技術的幫助,國內大分子藥物研發機構的IND申報速度將會得到質的提升,進一步提高在全球醫藥研發領域的競爭力。

         

         

        |   相關文獻

        [1]. Wood Chase A P, Zhang Jinru, Aydin Deniz, et al. Structure and mechanism of blood-brain-barrier lipid transporter MFSD2A. Nature, 2021, 596: 444-448.

        [2]. Suryadevara Naveenchandra, Shrihari Swathi, Gilchuk Pavlo, et al. Neutralizing and protective human monoclonal antibodies recognizing the N-terminal domain of the SARS-CoV-2 spike protein. Cell, 2021, 184: 2316-2331.e15.

        [3]. Chen Fang, Tzarum Netanel, Lin Xiaohe, et al. Functional convergence of a germline-encoded neutralizing antibody response in rhesus macaques immunized with HCV envelope glycoproteins. Immunity, 2021, 54: 781-796.e4.

        [4].  Williamson Lauren E,Reeder Kristen M,Bailey Kevin et al. Therapeutic alphavirus cross-reactive E1 human antibodies inhibit viral egress. Cell, 2021, 184: 4430-4446.e22.

        [5].   Arthur S. Kim, Natasha M,. Kafai, Emma S. Winkler, et al. Pan-protective anti-alphavirus human antibodies target a conserved E1 protein epitope. Cell, 2021, 184: 4430-4446.e22.4414-4429. e19.

        [6]. Dodd Roger, Schofield Darren J, Wilkinson Trevor, et al. Generating therapeutic monoclonal antibodies to complex multi-spanning membrane targets: Overcoming the antigen challenge and enabling discovery strategies. Methods, 2020, 180: 111-126.

        [7]. Tucker David F, Sullivan Jonathan T, Mattia Kimberly-Anne, et al. Isolation of state-dependent monoclonal antibodies against the 12-transmembrane domain glucose transporter 4 using virus-like particles. Proc Natl Acad Sci U S A, 2018, 115: E4990-E4999.

        [8].  David Cook 1, Dearg Brown 1, Robert Alexander, et al. Lessons learned from the fate of AstraZeneca's drug pipeline: a five-dimensional framework. Nat Rev Drug Discov. 2014 Jun;13(6):419-31.

        關鍵詞:
        單抗藥物、CAR-T、CAR-NK、細胞治療、IND申請
        未找到相應參數組,請于后臺屬性模板中添加

        相關資訊

        相關產品

        華盈生物

        電話:400-869-2936
        傳真:021-33938792
        QQ:2120485725

        地址:上海市張江高科技園區法拉第路249號6幢B座

        戰略合作

        戰略合作

        發布時間:2021-08-11 17:21:10

        |    Full Moon    |    RayBiotech    |    CDI    |    IZON    |    Bio-Rad    |    R&D Systems    |    IsoPlexis    |    南模生物    |    歐易生物    |    其明信息    |    美吉生物    |    麥特繪譜    | 

         

        特別說明:本網所有網頁均為華盈生物原創信息,轉載必須征求華盈生物同意,并同時注明本網名稱及網址。

        Copyright ? 2021 上海華盈生物醫藥科技有限公司 版權所有
        搜索
        搜索
        關閉
        客戶留言
        驗證碼
        重生之玩遍女明星目录,庙中求子被僧人C燕氏,辣文小寡妇,性奴大乳清纯校花调教记